重置免疫系统：CAR T 细胞疗法在自身免疫疾病中的前景与风险

医学界正目睹自身免疫疾病治疗可能出现的范式转变。数十年来，标准疗法依赖于广泛的免疫抑制——使用药物抑制整个免疫系统，以防止其攻击自身组织。然而，一种最初用于对抗侵袭性血液癌症的技术——嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法，现正被用于“重置”整个免疫系统。

CAR 的工作原理：从肿瘤学到自身免疫

要了解 CAR T 在自身免疫疾病中的作用，首先必须了解其在癌症中的应用。T 细胞是免疫系统的“士兵”，负责识别并摧毁异常细胞。在 CAR T 疗法中，患者自身的 T 细胞被提取并基因改造，使其表面表达嵌合抗原受体（CAR）。该受体充当 GPS，使 T 细胞能够锁定目标细胞表面的特定分子并发动攻击。

在血液癌症的情境下，CAR T 细胞被编程去靶向 B 细胞——一种负责产生抗体的免疫细胞。当 B 细胞失控增殖时，就会变成恶性细胞。通过消除这些 B 细胞，医生可以根除癌症。

研究人员意识到，B 细胞也是许多自身免疫疾病的主要罪魁祸首。在多发性硬化症（MS）、系统性红斑狼疮和血管炎等疾病中，B 细胞错误地产生攻击健康组织的抗体。通过运用相同的 CAR T 逻辑，科学家可以重新编程 T 细胞去寻找并消除有害的 B 细胞，从而彻底清除免疫系统的“旧账”，让其重新启动为非攻击性状态。

临床成功与“游戏规则改变者”

临床试验的初步结果表明，这一方法可能为治疗选择有限的患者带来变革。

  • 僵硬人综合征（Stiff Person Syndrome）： 在 Amanda Piquet 博士领导的研究中，26 名该罕见疾病患者接受了一剂 CAR T。治疗后 16 周，大多数患者行走速度加快，八人不再需要辅助装置。至四至十二个月时，全部 26 名患者已停止使用其他免疫疗法。
  • 多发性硬化症（Multiple Sclerosis）： 如 Jan Janisch‑Hanzlik 的个案研究显示出显著的功能恢复。接受“现成”CAR T 治疗后，Janisch‑Hanzlik 报告双视复视减轻，拐杖使用减少，重新获得旅行能力，并能更积极地与孙辈相处。

风险：在收益与毒性之间取得平衡

尽管前景光明，重新编程免疫系统仍伴随显著风险。最直接的担忧是炎症反应。CAR T 细胞攻击目标时，可能引发高热、低血压，严重时出现神经系统问题，如意识混乱和嗜睡。

除即时炎症外，还存在更深层的长期风险：

  1. 免疫抑制： 由于治疗会大幅消除 B 细胞，患者在长达一年时间内易受感染。预防性抗生素和疫苗虽能帮助，但暂时失去抗体产生能力是重大风险。
  2. 不可预测的毒性： FDA 警告称存在“不可预测的长期毒性”。在癌症治疗中，CAR T 已与帕金森病等疾病相关联，且极少数情况下，改造的细胞本身会转为恶性，导致 T 细胞来源的癌症。
  3. 风险计算： 对于晚期癌症患者而言，次生癌症的风险是可以接受的。对慢性自身免疫疾病患者而言，风险评估则更为复杂。必须将疾病的严重程度与未来未知恶性肿瘤的潜在风险进行权衡。

下一代：安全性与可及性

为降低这些风险并降低成本，研究人员正在开发第二代和第三代 CAR T 疗法：

基于 mRNA 的 CAR T

与使用永久性 DNA 修饰不同，一些研究者采用 mRNA（类似于 COVID‑19 疫苗的技术）。由于 mRNA 短暂存在，改造的 T 细胞仅在有限时间窗口内靶向 B 细胞，随后失去改造能力。这消除了细胞长期存活并可能恶性的风险。

“现成”与体内工程

当前 CAR T 的费用高达数十万美元，主要源于个性化实验室工程的需求。两种新兴方案旨在降低成本：

  • 异体（供体）细胞： 使用健康供体的 T 细胞，并进行基因改造以防止受体体内排斥。单一供体可能为超过 1,000 名患者提供治疗。
  • 体内改造： 直接在患者体内对 T 细胞进行工程化，省去昂贵的实验室培养与加工环节。

虽然从实验性试验走向标准护理的道路仍然漫长，但为免疫系统提供“重置按钮”的前景，为数百万患有自身免疫疾病的人带来了一线希望。

Sources