从基础神经科学到临床应用：睡眠呼吸暂停药物治疗的探索之路
阻塞性睡眠呼吸暂停 (OSA) 是一种普遍但诊断不足的疾病，全球估计有 16 亿成年人受其影响。仅在加拿大，估计有超过四分之一的人患有此病，但接受正式诊断的人数不足 10%。对于 OSA 患者而言，这种经历通常是睡眠碎片化和慢性日间疲劳的恶性循环，这是由于睡眠期间上呼吸道肌肉反复塌陷所致。
虽然持续正压通气 (CPAP) 疗法仍是治疗的金标准，但由于佩戴面罩的不适感和机器的笨重，患者的依从性往往较低，从而削弱了其疗效。这种护理缺口促使人们开展了数十年的努力，旨在理解睡眠和呼吸的潜在生理机制，并最终开发出一种新的药物治疗方法。
睡眠呼吸道的神经科学
通往药物治疗之路始于多伦多大学 Temerty Faculty of Medicine 的 Richard Horner 教授的工作。在三十多年的时间里，Horner 的实验室专注于研究控制睡眠期间呼吸肌肉的神经回路的基础神经科学，特别是针对舌头——这是维持气流最重要的、也是影响最大的上呼吸道肌肉。
通过开发专门的模型来研究自然睡眠，Horner 实验室确定了导致呼吸道阻塞的两个关键神经驱动因素：
- “前进”信号 (Noradrenaline): 在 2006 年，研究人员确定了 noradrenaline 是在清醒和某些睡眠阶段激活舌肌的关键神经递质。在快速眼动 (REM) 睡眠期间，noradrenaline 水平下降，导致舌肌张力丧失。
- “停止”信号 (Muscarinic Receptors): 在 2013 年，实验室发现了一类被称为 muscarinic receptors 的蛋白质，它们在 REM 睡眠期间积极抑制舌部运动。
通过绘制这些回路，Horner 的研究揭示了睡眠呼吸暂停本质上是双重失败的结果：noradrenaline “前进”信号的丧失结合了 muscarinic receptor 介导的“停止”信号。这些机制共同导致舌头塌陷并阻塞呼吸道。
AD109：一种靶向药物干预
在 Horner 实验室奠定的基础上，波士顿的研究人员开发了 AD109，这是一种旨在对抗这两条特定路径的每日口服药物。该药物是一种联合疗法，包含两种成分：一种用于增加 noradrenaline 水平，另一种用于阻断 muscarinic receptors。
最近的一项 3 期随机临床试验结果表明，AD109 对轻度至重度睡眠呼吸暂停患者有效。与安慰剂组相比，接受药物治疗的参与者表现出较少的呼吸道阻塞和较高的血氧水平。平均而言，参与者每小时睡眠中发生的呼吸暂停事件（呼吸停止或变浅的情况）减少了四次。
临床视角与替代方案
虽然每小时减少四次事件是一个重大进步，但医疗和患者群体中的一些人指出，对于中重度呼吸暂停患者——其事件发生频率可能达到每小时 15 到 30 次以上——这种减少可能并非完全治愈。然而，作为 CPAP 的替代方案，AD109 可为那些无法耐受机械通气的人提供至关重要的生命线。
除了药物治疗外，关于睡眠呼吸暂停的讨论还突显了多种现有的干预措施和新兴趋势：
- 体重管理: 鉴于肥胖是许多 OSA 病例的主要驱动因素，GLP-1 agonist 药物（如 Zepbound）正被讨论作为通过显著减轻体重来治疗一部分患者群体的潜在治愈方案。
- 机械与结构性辅助工具: 患者报告称，使用 Mandible Jaw Splints (MJS) 移动下颌前移、鼻扩张器以及甚至软质颈圈以防止下巴向颈部收缩取得了成功。
- 生活方式与姿势调整: 一些倡导者建议，通过纠正前倾头姿势并进行鼻腔呼吸练习 (pranayama) 可以解决导致呼吸道塌陷的结构性问题。
"作为一名基础科学家，我一直打算只是去理解事物是如何运作的，” Horner 教授说。“我没有预料到这样的故事线。”
前行之路
AD109 从临床试验向监管批准药物的转变，代表了基础科学的胜利。通过超越呼吸道塌陷的症状，转而针对控制肌肉张力的神经回路，研究人员为数百万在睡眠时呼吸困难的人开启了新门。对于那些无法耐受 CPAP 的患者，这种简单每日口服药的前景不仅能带来更好的睡眠，而且能能显著降低患心脏病、代谢紊乱和认知障碍的长期风险。