Anthropic Claude 蝎毒结合蛋白设计研究

蝎毒结合蛋白设计活动概述

Anthropic 利用其内部研究模型，在 Claude Science 环境下设计了针对危险蝎子神经毒素的从头（de novo）蛋白质微型结合蛋白。在为期 64 小时的自主活动中，Claude 生成了 318,484 个蛋白质设计，其中 211 个被选中，由 Adaptyv Bio 和 Twist Bioscience 的合作伙伴进行实验验证。该研究最终确认了针对四种不同蝎子神经毒素的 17 个结合蛋白。这项研究旨在探索人工智能如何加速针对被忽视的热带疾病（如蝎子蜇伤）的药物发现，目前这些疾病缺乏负担得起且广泛可用的治疗方案。

技术方法与自主设计

Claude 在初始提示词和四条后续指令的引导下，以高度自主的方式运行。该模型负责：

• 目标选择： 搜索蛋白质数据库 (PDB) 和 AlphaFold 数据库 (AFDB)，以确定跨越四个物种的五个神经毒素目标（Cn2、Ts1、AaH I、AaH II 和 LqhIII）。
• 设计策略： 定义用于结合的氨基酸“热点”，设定质量阈值，并管理 12 种不同蛋白质设计和折叠工具的集成。
• 过滤与筛选： 对 553,052 个设计-毒素对进行共折叠和筛选以预测结构复合物，最终将范围缩小到 180 个设计，随后又补充了 31 个设计。

此次活动消耗了大约 10,000 个 GPU 小时。所得设计使用表面等离子共振 (SPR) 进行测试，以测量解离常数 (KD)，并严格要求命中目标在两个合作实验室的 KD 均达到 1 µM 或更紧密，同时对对照蛋白 CLEC12A 无脱靶结合。

实验结果与结合亲和力

在测试的 211 个设计中，有 17 个符合针对单一毒素的结合蛋白标准。值得注意的是，没有一个旨在同时针对多种毒素的设计符合超过一个目标的要求。最强的候选者 Cn2-B1 和 Cn2-B2 对 Cn2 神经毒素表现出了个位数纳摩尔范围内的结合亲和力。竞争实验表明，这些结合蛋白可能与已知的抗体“LR”靶向相同的表位，这表明其具有中和活性的潜力，尽管这一点尚未在细胞或动物模型中得到验证。

对药物发现的启示

虽然该研究成功产生了结合蛋白，但研究团队强调，这些分子只是开发治疗性抗蛇毒血清的第一步。未来的工作必须解决以下问题：

• 功能验证： 通过膜片钳记录在细胞环境中进行中和测试，以确认结合蛋白能阻止毒素影响钠通道。
• 体内测试： 在动物模型中评估疗效和安全性。
• 开发障碍： 确保这些分子对于受蝎子蜇伤影响最严重的地区来说是稳定、负担得起且易于获得的。

Anthropic 已向研究界发布了所有 211 个设计及其相关的结合数据，以支持人工智能驱动的蛋白质设计方面的进一步努力。