Claude, 원핵생물 볼트 입자 최초 구조 해석에 기여

요약: Anthropic의 생물학 연구실은 Claude를 서열 검색, DNA 작물 설계, 정제 최적화, 극저온 전자현미경(cryo-EM) 처리 전반에 활용하여 박테리오파지 유래 볼트 입자의 3D 구조를 최초로 해석했습니다. 이 입자는 96개 사본으로 구성된 약 9.5메가달톤 크기의 껍질입니다. 이 연구는 볼트의 기능을 규명하지는 못했지만, AI가 기초 생물학 연구의 일부 과정을 압축할 수 있음을 보여줍니다. 볼트 정제 시간은 약 3일에서 약 90분으로 단축되었고, 처리 시작 34시간 만에 첫 구조 모델이 완성되었습니다.

Anthropic의 발표 내용

Anthropic은 원핵생물 세포에서 발견된 볼트 입자의 3D 구조를 최초로 해석했다고 발표했습니다. 구체적으로는 박테리오파지 단백질로 구성되어 박테리아 내부에서 생성된 볼트입니다. 볼트는 생명 나무 전반에 걸쳐 발견되는 크고 속이 빈 단백질 껍질로, 1986년 발견 이후 생물학적 기능이 알려지지 않았습니다. 관련 볼트 단백질은 이미 원핵생물과 파지 게놈에서 발견되었지만, Anthropic은 이들이 볼트와 유사한 입자로 조립된다는 사실을 입증한 연구자는 없었다고 밝혔습니다.

이 발견은 bioRxiv에 제출된 사전 인쇄본/기술 보고서에 설명되어 있습니다. Anthropic은 과학계에 Claude가 발견에 어떻게 사용될 수 있는지 보여주기 위해 결과를 조기에 공개한다고 밝혔으며, 곧 구조와 추가 데이터를 공개할 예정입니다.

볼트 입자가 오랜 미스터리로 남은 이유

볼트는 1986년 Leonard Rome과 Nancy Kedersha에 의해 발견되었습니다. 이름은 모양에서 유래했습니다. 전자현미경 아래에서 늑골 모양의 껍질이 대성당의 아치형 천장과 비슷해 보였기 때문입니다. 포유류에서 껍질은 주요 볼트 단백질 78개 사본으로 구성되며, 중앙에서 만나는 두 개의 동일한 절반으로 배열됩니다. 리보솜 질량의 약 3배에 달하는 볼트는 진핵생물에서 가장 큰 것으로 알려진 분자 복합체 중 하나입니다.

볼트는 점균류에서 인간에 이르기까지 대부분의 진핵생물 나무에서 발견되며, 이는 볼트가 유용한 기능을 수행한다는 것을 시사합니다. 연구자들은 볼트가 핵과 세포질 사이에서 분자를 운반하거나, 암 치료제와 같은 독성 화합물로부터 세포를 보호하거나, 선천성 면역을 지원한다고 제안했습니다. 이러한 제안 중 어느 것도 결정적으로 확인되지 않았습니다. 볼트가 없는 생쥐도 생존하므로 볼트는 특정 환경 조건에서만 필요할 수 있음을 시사합니다.

볼트는 또한 유전 실험에 가장 많이 사용되는 생물(베이커 효모, 초파리, 선충)에는 없습니다. 생쥐의 경우 볼트 파트너 단백질이나 볼트 RNA 없이 사육된 동물도 정상적으로 발달하여 추적할 명백한 결함이 없습니다. 원핵생물 볼트는 연구자에게 더 간단한 시스템을 제공합니다. 박테리아는 빠르게 성장하므로 볼트의 기원, 기본 구조, 내용물을 조사하기가 더 쉽습니다.

구조: 96개 사본, 9.5메가달톤, 3단계 캡

Anthropic은 극저온 전자현미경(cryo-EM)을 사용하여 구조를 결정했습니다. 파지 유래 볼트는 L05라는 단일 단백질의 96개 사본(절반당 48개)으로 구성되며 총 질량은 약 9.5메가달톤입니다. 포유류 버전은 절반당 39개 사본을 가지고 있습니다. 파지 볼트는 더 짧고 넓으며, 길이가 약 54나노미터, 너비가 45나노미터로 포유류의 67 x 40나노미터와 비교됩니다. 더 짧음에도 불구하고 더 구형이기 때문에 약 25% 더 많은 부피를 둘러쌉니다.

볼트 벽을 구성하는 단백질 사슬은 포유류 볼트에서 발견되는 9개가 아닌 7개의 반복 세그먼트가 끝에서 끝으로 쌓여 구성되며, 끝 캡은 더 평평합니다. Anthropic은 이것이 원핵생물에서 확인된 가장 큰 단백질 껍질 중 하나라고 밝혔습니다.

주목할 만한 특징은 캡이 닫히는 방식입니다. 48개 사본으로 둘러싸인 벽은 극쪽으로 좁아져야 하며, 계단식 돔처럼 3단계로 좁아집니다. 인접한 세 사본 그룹마다 하나는 첫 번째 단계에서 끝나고, 하나는 두 번째 단계에서 끝나고, 하나는 끝까지 계속됩니다. 세 사본은 벽을 따라 동일하지만 캡에서는 서로 다른 형태를 취합니다.

Anthropic은 또한 단백질의 15가지 변형 버전을 설계했으며, 대부분은 인접한 사본이 접촉하는 지점에 변화를 주었습니다. 캡 근처의 일부 단일 변화는 껍질이 닫히는 것을 방지하기에 충분했습니다. 밀봉된 볼트 대신 열린 로제트 모양의 입자가 관찰되어 이 영역이 껍질을 밀봉하는 데 필요함을 보여주었습니다. 팀이 7개의 반복 벽 세그먼트 중 2개를 복사하여 단백질에 9개의 세그먼트(인간 볼트와 동일한 수)를 제공했을 때, 더 큰 볼트 입자로 조립되어 둘러싸인 부피가 약 20% 증가했습니다. Anthropic은 이것이 볼트가 진화 역사에서 벽 조각을 복제하여 크기를 어떻게 변경할 수 있었는지 보여준다고 밝혔습니다.

Claude의 기여

Claude Science는 약 150억 개의 예측 단백질 데이터베이스에서 볼트 단백질의 상동체를 검색했습니다. 이 단백질은 드물지만 널리 분포하는 것으로 밝혀졌습니다. 박테리아의 29개 주요 그룹(문)과 고세균의 4개 문에 존재하지만, 게놈 시퀀싱이 완료된 종의 1% 미만에 존재합니다. 팀은 44개의 단백질을 선택하고 각각을 무세포 시스템에서 테스트했습니다. Claude는 각 단백질 서열을 숙주 세포에 맞게 DNA로 변환하고, 유전자를 켜는 제어 서열을 추가하고, 주문을 위한 설계를 준비했습니다. 가장 우수한 성능을 보인 단백질은 살아있는 E. coli 박테리아로 옮겨졌고, 24개 중 15개가 용해성 단백질을 생산했습니다.

분리를 위해 기존 방법(점점 더 밀도가 높은 설탕 튜브를 통해 샘플을 원심분리하는 방법)은 약 3일이 걸립니다. 팀은 대신 크기 배제 크로마토그래피를 시도했습니다. 이 과정에서 샘플은 다공성 비드 컬럼을 통과합니다. 작은 분자는 기공에 갇히고 볼트는 너무 커서 들어갈 수 없어 보이드 부피에서 먼저 나옵니다. Claude는 처음에 잘못 접힌 단백질 덩어리도 보이드 부피에서 나오기 때문에 크로마토그래피 접근법에 반대했습니다. 그럼에도 팀은 진행했고, Claude는 특정 컬럼과 볼트 단백질을 추적하고 입자 형성 여부를 확인하는 방법을 권장하여 작동하도록 도왔습니다. 그런 다음 Claude는 사전 정제 없이 파열된 세포의 내용물을 컬럼에 직접 로드할 것을 제안했습니다. 팀은 컬럼이 비싸고 원시 E. coli 내용물이 컬럼을 막거나 오염을 유발할 수 있어 주저했지만, 이 비전통적인 아이디어는 효과가 있었습니다.

Anthropic은 볼트를 크기 컬럼으로 분리한 최초의 그룹은 아니지만, 최적화된 방법은 세포에서 현미경 그리드까지 약 90분이 걸리며 며칠이 걸리지 않는다고 밝혔습니다. 전자현미경에서 15개 단백질 중 7개가 볼트와 유사한 입자로 조립되었습니다. Cryo-EM은 7개 중 4개(파지 2개, 박테리아 2개)에 대해 볼트 모양을 확인했습니다. 팀은 완전하고 닫힌 입자를 형성하는 데 가장 우수했기 때문에 상세 구조를 위해 파지 단백질 L05를 선택했습니다.

Claude는 또한 cryo-EM 데이터를 처리했습니다. 내부 컴퓨팅 리소스에 액세스할 수 있는 내부 멀티 에이전트 하네스에서 작업하면서 Claude는 오픈 소스 처리 소프트웨어 RELION을 설정하고 팀이 분석 결정에 대해 조언하는 동안 각 단계를 실행했습니다. 첫 번째 전체 모델은 34시간 만에 준비되었고, 최종 맵은 처리 시작 후 약 1주일 만에 준비되었습니다. 4개월도 채 되지 않아 팀은 수십 개의 후보 볼트를 선별하고, 현미경용 샘플을 준비하고, 원핵생물에서 발견된 최초의 볼트 구조를 해석했습니다.

Anthropic은 대부분의 작업이 기존 Claude 제품에 액세스할 수 있는 일반 실험실에서 수행할 수 있다고 밝혔습니다. 시간을 절약하기 위해 수백 개의 GPU를 병렬로 사용한 cryo-EM 분석만 학술 기관에서 사용할 수 있는 것보다 더 많은 컴퓨팅 리소스가 필요했습니다.

Claude의 실수

Anthropic은 또한 Claude가 개선이 필요했던 부분을 문서화했습니다. Claude가 작성한 프로토콜은 DNA가 세포에 들어가는 것을 방해하는 첨가제가 포함된 성장 배지를 요구하여 프로젝트를 2주 지연시켰습니다. Cryo-EM 처리 초기에 Claude는 표준 단계를 건너뛰고 거울 이미지와 혼합된 잘못된 맵을 생성했습니다. 팀은 즉흥적으로 하지 말라고 지시했습니다.

"정상적인 방법으로 하지 않는 한 정상적인 방법을 사용합시다."

팀은 실험 노트를 Claude를 훈련시키는 머신러닝 연구자들과 공유하여 모델이 어디에서 잘못되었는지 확인할 수 있게 했고, Anthropic은 이것이 Claude가 학습하는 데이터 유형에 정보를 제공했다고 밝혔습니다. 프로젝트가 진행됨에 따라 새로운 모델이 도착하면서 Claude는 이러한 작업에서 더 나아졌고, DNA 작물 설계에서 오류가 눈에 띄게 줄었으며 실험의 잠재적 함정을 더 잘 식별했습니다. 팀이 잘 아는 영역에서는 실수를 빠르게 발견했지만, 잘 모르는 영역에서는 실수가 시간을 낭비했습니다. 전반적으로 Anthropic은 이러한 방식으로 작업하는 이점이 단점보다 훨씬 크며 Claude가 작업에 필수적인 부분이 되었다고 밝혔습니다.

설명되지 않은 주머니와 열린 질문

Claude는 팀이 아직 설명할 수 없는 구조의 특징을 지적했습니다. 96개 단백질 사본 각각의 중간쯤에 있는 주머니에는 맵에서 명확하게 나타나지만 팀이 식별하지 못한 작은 분자가 들어 있습니다. Claude는 그 모양이 조효소 A(세포가 화학 그룹을 이동시키는 데 사용하는 일반적인 보조 분자)와 유사하다는 것을 발견했습니다. 조효소 A 또는 유사한 것이라면 가능한 기능에 대한 초기 단서가 될 것입니다.

Anthropic은 지금까지 이러한 볼트를 E. coli에서만 만들었으며 자연적으로 발견되는 박테리아와 파지에서 형성되는지 테스트하지 않았습니다. 이러한 입자의 기능을 결정하려면 더 많은 작업이 필요하며, Anthropic은 이 작업이 미스터리를 더욱 깊게 만든다고 밝혔습니다. 연구 자문을 위해 Anthropic이 초청한 Leonard Rome은 다음과 같이 말했습니다.

"볼트의 기능을 알아내는 것은 여전히 엄청나게 어려운 일입니다. Anthropic이 훌륭한 데이터를 많이 가지고 있어서 기쁩니다. 이제 다른 사람들도 이 문제를 연구할 것입니다... Anthropic의 발견이 광범위하다는 것은 복잡한 기능과 흥미로운 여정이 될 것임을 시사합니다."

Rome은 또한 열린 질문을 다음과 같이 설명했습니다.

"그들이 모두 같은 일을 하고 있는지 알아낼 수 있을까요? 아니면 볼트 기능의 진화적 발전을 보게 될까요? 아마도 그들은 인간 볼트와 같은 일을 하고 있을 것이며, 그것 또한 매우 흥미롭습니다."

Anthropic은 볼트의 기능에 대한 연구를 계속하고 작업이 진행됨에 따라 더 많은 정보를 공유할 것이라고 밝혔습니다. 팀은 또한 이러한 볼트가 무엇을 하는지 또는 테스트할 수 있는 시스템에 대한 아이디어를 초대합니다.