Anthropic Claude 전갈 독소 결합체 설계 연구

전갈 독소 결합체 설계 캠페인 개요

Anthropic은 Claude Science 내에서 작동하는 내부 연구 모델을 활용하여 위험한 전갈 신경독을 표적으로 하는 de novo 단백질 미니 결합체를 설계했습니다. 64시간 동안 진행된 자율 캠페인에서 Claude는 318,484개의 단백질 설계를 생성했으며, 이 중 211개가 Adaptyv Bio 및 Twist Bioscience의 파트너를 통한 실험적 검증 대상으로 선정되었습니다. 이 연구를 통해 4가지 서로 다른 전갈 신경독에 대한 17개의 확인된 결합체가 도출되었습니다. 본 연구는 AI가 어떻게 전갈 독과 같이 현재 저렴하고 널리 접근 가능한 치료 옵션이 부족한 소외 열대 질환에 대한 신약 개발을 가속화할 수 있는지 탐구하는 것을 목표로 합니다.

기술적 방법론 및 자율 설계

Claude는 초기 프롬프트와 4개의 후속 지침에 따라 상당한 자율성을 가지고 작동했습니다. 모델은 다음 작업을 수행했습니다:

• 표적 선정: Protein Data Bank (PDB) 및 AlphaFold Database (AFDB)를 검색하여 4개 종에 걸친 5개의 신경독 표적(Cn2, Ts1, AaH I, AaH II, LqhIII)을 식별했습니다.
• 설계 전략: 결합을 위한 아미노산 '핫스팟' 정의, 품질 임계값 설정, 12가지 서로 다른 단백질 설계 및 폴딩 도구의 통합 관리.
• 필터링 및 스크리닝: 553,052개의 설계-독소 쌍을 공동 폴딩(co-folding) 및 스크리닝하여 구조적 복합체를 예측하고, 최종적으로 180개의 설계를 선별했으며, 이후 31개의 설계를 추가했습니다.

이 캠페인은 약 10,000 GPU 시간을 소비했습니다. 결과물은 표면 플라즈몬 공명(SPR)을 사용하여 해리 상수(KD)를 측정했으며, 모든 파트너 연구소에서 1 µM 이하의 KD로 결합을 보이고 대조군 단백질인 CLEC12A에 대한 비표적 결합이 없어야 한다는 엄격한 기준을 적용했습니다.

실험 결과 및 결합 친화도

테스트된 211개의 설계 중 17개가 단일 독소에 대한 결합체 기준을 충족했습니다. 주목할 점은 여러 독소를 동시에 표적으로 하도록 설계된 설계 중 어느 것도 하나 이상의 표적에 대한 기준을 충족하지 못했다는 것입니다. 가장 강력한 후보인 Cn2-B1과 Cn2-B2는 Cn2 신경독에 대해 한 자릿수 나노몰 범위의 결합 친화도를 보였습니다. 경쟁 실험 결과, 이 결합체들은 알려진 중화 항체인 'LR'과 동일한 에피토프를 표적으로 할 가능성이 시사되었으며, 이는 중화 활성 가능성을 나타내지만 세포 또는 동물 모델에서 아직 검증되지는 않았습니다.

신약 개발에 대한 시사점

이 연구는 성공적으로 결합체를 생성했지만, 연구팀은 이러한 분자가 치료용 항독소 개발의 첫 단계일 뿐임을 강조합니다. 향후 과제는 다음과 같습니다:

• 기능적 검증: 패치 클램프 기록을 통해 세포 환경에서 중화 여부를 테스트하여 결합체가 독소가 나트륨 채널에 영향을 미치는 것을 방지하는지 확인.
• 생체 내(In Vivo) 테스트: 동물 모델에서 효능 및 안전성 평가.
• 개발 장애물: 전갈 쏘임 사고가 가장 빈번한 지역에서 분자가 안정적이고 저렴하며 접근 가능하도록 보장.

Anthropic은 AI 기반 단백질 설계 분야의 추가적인 노력을 지원하기 위해 211개의 모든 설계와 관련 결합 데이터를 연구 커뮤니티에 공개했습니다.